El aumento de los niveles de FGF-23 está relacionado con una eritropoyesis ineficaz y una mineralización ósea deficiente en los síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son problemas hematopoyéticos clonales malignos en ancianos caracterizados por una hematopoyesis ineficaz. Esto se acompaña de un microambiente óseo alterado, que contribuye al desarrollo de los SMD y a una mayor fragilidad ósea.

Los mecanismos subyacentes permanecen en gran medida inexplorados. Aquí presentamos que los ratones transgénicos NUP98-HOXD13 (NHD13) mielodisplásicos muestran una variedad anormalmente excesiva de osteoblastos, pero una mejor fracción de hueso no mineralizado, lo que indica un retraso en la mineralización ósea.

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Esto se acompañó de rangos excesivos de suero de factor de desarrollo de fibroblastos-23 (FGF-23), una hormona fosfatúrica que inhibe la mineralización ósea y la eritropoyesis. Mientras que la expresión de ARNm de Fgf23 era baja en el hueso, la mente y el riñón de los ratones NHD13, su expresión era elevada en los precursores eritroides.

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El cocultivo de estos precursores con osteoblastos WT indujo la expresión de genes marcadores de osteoblastos, que se inhibió mediante el bloqueo de FGF-23. Por último, la neutralización con anticuerpos del FGF-23 en ratones NHD13 mielodisplásicos mejoró la mineralización ósea y la microarquitectura ósea, y mejoró la anemia.

Es importante destacar que los mayores niveles séricos de FGF-23 y una elevada cantidad de hueso no mineralizado en pacientes con SMD validaron los hallazgos. El FGF-23 C-terminal se correlacionó negativamente con los niveles de hemoglobina y positivamente con la cantidad de hueso no mineralizado. Por lo tanto, nuestra investigación identifica FGF-23 como un hipervínculo entre la construcción ósea alterada y eritropoyesis ineficaz en MDS con las perspectivas de una intervención terapéutica enfocada.

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El Poro Nuclear Avanzado: Un objetivo para la proteasa NS3 de los virus del dengue y del Zika
A lo largo de una infección por flavivirus, algunas proteínas virales se transfieren al núcleo y los elementos móviles se trasladan del núcleo al citoplasma. Por lo tanto, se evaluó la integridad del principal regulador del transporte nuclear-citoplasmático, el poro nuclear avanzado (NPC), a lo largo de una infección con el virus del dengue (DENV) y el virus Zika (ZIKV).

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Descubrimos que mientras que a lo largo de DENV una infección de la integridad y la distribución de no menos de tres nucleoporinas (Nup), Nup153, Nup98, y Nup62 se han alterado, a lo largo de ZIKV una infección, la integridad de TPR, Nup153, y Nup98 se han modificado.

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En este trabajo, una serie de pruebas apuntan a que la serina proteasa viral NS2B3 está implicada en la escisión de Nups. En primer lugar, los inhibidores de la serina proteasa, TLCK y Leupeptin, impidieron la escisión de Nup98 y Nup62. En segundo lugar, la transfección de la proteasa NS2B3 de DENV y ZIKV fue adecuada para inhibir el reconocimiento del anillo nuclear detectado en células infectadas simuladas con el anticuerpo Mab414.

En tercer lugar, la proteasa mutante, pero no la viva (WT), fue incapaz de escindir Nups en células transfectadas. Por lo tanto, aquí describimos por primera vez que la proteína NS3 de flavivirus realiza nuevas capacidades secuestrando el poro nuclear avanzado, el controlador primario del transporte nuclear-citoplasmático.


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La leucemia linfoblástica aguda de células B-1 progenitoras está relacionada con mutaciones colaborativas en tres vías importantes.

Los linfocitos B-1 y B-2 derivan de vías de desarrollo distintas y significan brazos estratificados de los programas inmunitarios innato y adaptativo, respectivamente. A diferencia de la mayoría de las neoplasias malignas de células B murinas, que se tiñen de forma optimista con el anticuerpo B220, hemos encontrado un nuevo tipo de leucemia de células B en ratones transgénicos NUP98-PHF23 (NP23).

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El inmunofenotipo (Lin- B220- CD19+ AA4.1+) era similar al de las células B-1 progenitoras (profesionales), y la utilización del gen VH estaba sesgada hacia las áreas 3′ V, de forma muy parecida a las células B de hígado fetal murino. Además, el perfil de expresión génica de estas leucemias era muy similar al de la fracción BC pro-B de hígado fetal, una fuente reconocida de linfocitos B-1, lo que refuerza el origen pro-B-1 de estas leucemias.

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Las leucemias linfoblásticas agudas (LLA) NP23 pro-B-1 adquirieron mutaciones espontáneas en cada uno de los genes Bcor y de la vía de la quinasa Janus (Jak) (Jak1/2/Three y Stat5a), lo que apoya la especulación de que las mutaciones en tres vías importantes (autorrenovación de células madre, diferenciación de células B y señalización de citocinas) colaboran para inducir la LLA de células B precursoras (BCP).

Por último, la citocina linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) es necesaria para la mejora de la B-1 murina, y los reordenamientos cromosómicos que conducen a la sobreexpresión del receptor TSLP (CRLF2) son actuales en algunos pacientes con LLA-BCP de alto riesgo (conocida como LLA CRLF2r).

Protein A protein
Fitzgerald
pLDH Protein Protein
Abbexa
pLDH Protein Protein
Abbexa

Los perfiles de expresión génica de la LLA NP23 pro-B-1 han sido más parecidos a los de la LLA CRLF2r que a los de la LLA no CRLF2r, y la evaluación de la utilización de genes VH de pacientes con LLA CRLF2r demostró la utilización preferente de áreas VH utilizadas por células B humanas B-1, lo que sugiere que este subconjunto de pacientes con LLA-BCP tiene una neoplasia maligna de células B-1, en lugar de B-2, de origen B.

Increased FGF-23 levels are linked to ineffective erythropoiesis and impaired bone mineralization in myelodysplastic syndromes
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La alteración de la producción de anticuerpos por células T auxiliares foliculares en un maniquí murino de síndromes mielodisplásicos.

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un conjunto de enfermedades hematopoyéticas clonales con un riesgo excesivo de progresar a leucemia mieloide aguda. Los pacientes con SMD presentan una deficiencia inmunológica, junto con una disfunción de los linfocitos T y B. Las células T auxiliares foliculares (Tfh, CD4+CXCR5+) son un subconjunto vital de células T auxiliares que contribuyen a la formación de instalaciones germinales y a la diferenciación de las células B.

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En esta investigación, hemos investigado la proporción y el rendimiento de Tfh utilizando NUP98-HOXD13 transgénico (NHD13) maniquí de ratones con fenotipo MDS. La proporción de Tfh de la médula ósea y el bazo de los ratones NHD13 disminuyó en contraste con los ratones de tipo salvaje (WT) examinados por citometría de circulación.

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En el bazo de los ratones NHD13 se observó una disminución de las células CXCR5+ y un aumento de las células PD-1+ mediante inmunohistoquímica. Los marcadores vivos (ICOS, CD40L y OX40) expresados en las células Tfh de los ratones NHD13 han disminuido. En cambio, la expresión de PD-1 en las células Tfh de los ratones NHD13 fue mayor que la de los ratones WT. Tras el cocultivo con Tfh de ratones NHD13, la producción de IgG e IgM de células B ha disminuido.

En conclusión, la proporción y el rendimiento de Tfh dentro del maniquí de ratones MDS han sido alterados. La disfunción y el descuento de Tfh podrían inhibir la diferenciación de las células B y la fabricación de anticuerpos. La Tfh irregular posiblemente contribuiría a la tolerancia inmunitaria que vende el desarrollo de SMD.

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Monoclonal antibodies acknowledge gly-leu-phe-gly repeat of nucleoporin nup98 of tetrahymena, yeast, and people.


Nucleoporin Nup98, una parte integral del poro nuclear avanzada, tiene papeles multifuncionales en las capacidades nucleares, junto con la regulación transcripcional y el transporte nucleocytoplasmic. Estas capacidades dependen principalmente de una secuencia Gly-Leu-Phe-Gly (GLFG) que aparece repetidamente en la zona N-terminal de Nup98.

Dado que la secuencia GLFG se conserva adecuadamente entre Nup98s de todo tipo de especies, junto con las personas, levaduras y ciliados similares a Tetrahymena thermophila, un anticuerpo particular que reconoce la secuencia GLFG se anticipa para detectar numerosos Nup98s de una amplia gama de especies.

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Para generar anticuerpos monoclonales específicos de la repetición GLFG de Nup98, utilizamos como antígeno dos polipéptidos artificiales derivados de la Nup98 macronuclear de T. thermophila. Obtuvimos dos anticuerpos monoclonales (MAbs), 13C2 y 21A10, que reconocen Nup98s en la tinción de inmunofluorescencia oblicua y la evaluación Western blot de T. thermophila.

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La evaluación de la matriz peptídica de esos anticuerpos monoclonales situó el lugar de sus epítopos en los residuos GLFG o cerca de ellos: el epítopo reconocido por el MAb 13C2 es FGxxN (siendo x cualquier aminoácido), y el epítopo reconocido por el MAb 21A10 es GLF.

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Como anticipaban sus epítopos, estos anticuerpos monoclonales reconocen además homólogos de Nup98 expresados por células humanas y las levaduras Schizosaccharomyces pombe y Saccharomyces cerevisiae, lo que indica que los MAbs 13C2 y 21A10 reconocen epítopos de Nup98 frecuentes en organismos filogenéticamente distintos. Así pues, estos MAbs son útiles para descubrir todo tipo de fenómenos orgánicos que contengan Nup98, desde el dimorfismo nuclear de los ciliados hasta la leucemia humana relacionada con NUP98.

Fuentes :

  1. Gentaur
  2. NCBI

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